Il sistema di trapianto di fegato ha cercato di correggere il bias di genere. Ha funzionato?

In teoria, ottenere un fegato donatore negli Stati Uniti quando se ne ha bisogno dovrebbe essere un processo estremamente equo: i pazienti più malati, con la maggiore probabilità di beneficiare di un organo donato, dovrebbero avere la precedenza senza considerare genere, razza o altri fattori.

Ma nella pratica, la situazione appare piuttosto diversa.

Uno studio del 2020 aveva mostrato che le donne avevano l’8,6 percento di probabilità in più di morire in attesa di un trapianto di fegato rispetto agli uomini e 14,4 percento in meno di probabilità di ricevere un fegato donatore da donatore deceduto rispetto agli uomini. Questa differenza potrebbe non sembrare enorme, ma rappresenta comunque una disparità significativa. Come si è scoperto, è radicata nel sistema stesso che dovrebbe rendere il processo più giusto, un processo che involontariamente posiziona le donne più in basso nella lista di attesa per i fegati.

Il sistema in questione è noto come Modello per la Malattia Epatica in Stadio Terminale (MELD). Il modello di punteggio è stato utilizzato dal 2002 per classificare i candidati in lista d’attesa in base a quanto è probabile che sopravviva senza un trapianto di fegato nel breve periodo. Più alto è il punteggio, si sostiene, più grave è la malattia e più urgente è la necessità di un trapianto di fegato.

Uno dei valori usati per calcolare il punteggio è la creatinina — un prodotto di scarto prodotto dai muscoli quando scompongono proteine o altri composti per rilasciare energia. In medicina, i livelli di creatinina nel sangue vengono usati per determinare quanto bene funzionano i reni, perché processano ed eliminano la creatinina.

Ed è qui che il sistema pensato per l’equità diventa un po’ meno equo per alcuni pazienti.

I livelli di creatinina sono influenzati dalla massa muscolare, e le donne hanno tipicamente una massa muscolare inferiore rispetto agli uomini. Un uomo e una donna che vivono lo stesso livello di disfunzione renale avranno quindi livelli di creatinina differenti nel corpo. Il modello MELD non tiene conto di questa differenza — e quindi livelli di creatinina più bassi nel sangue di una donna possono farla apparire più sana di quanto in realtà sia, facendola retrocedere ulteriormente nella lista d’attesa per il fegato.

Nel 2023, il dottor Ray Kim, epatologo trapiantologo alla Mayo Clinic in Arizona che aveva sviluppato il sistema originale, ha presentato un nuovo modello chiamato MELD 3.0. Il modello non solo cerca di affrontare la disparità di sesso nell’accesso al fegato, ma migliora anche la precisione dei punteggi per tutti i pazienti. Tra le altre modifiche, tiene conto del sesso del candidato al trapianto e lo usa per adeguare il punteggio MELD di 1,33 punti per le donne. Ciò serve ad affrontare la differenza nei livelli di creatinina tra uomini e donne e a fornire una comprensione più accurata di quanto sia malata la paziente femmina in realtà.

Correzione semplice, vero? Sebbene MELD 3.0 avesse preso sul serio la disparità di sesso nell’accesso al fegato e avesse sviluppato cambiamenti per combatterla, ricerche iniziali sull’efficacia hanno rilevato che nemmeno questo sistema nuovo e migliorato ha ancora portato uomini e donne a una parità nella lista d’attesa per il fegato.

E il problema potrebbe risiedere meno in ciò che MELD 3.0 ha fatto rispetto a ciò che non ha fatto, spingendo a chiedersi: stiamo concentrandoci sul problema sbagliato?

Il sesso conta… ma anche la taglia

Prima del punteggio MELD, i trapianti di fegato venivano effettuati in gran parte secondo il criterio del primo arrivato, primo servito. Chi veniva inserito per primo nella lista d’attesa riceveva per primo il fegato. Se un candidato molto malato fosse stato inserito in lista in ritardo, ad esempio per una diagnosi tardiva, sarebbe quasi certamente morto in attesa che un fegato diventasse disponibile.

Il MELD originale risolse quel problema creando una misura di urgenza facile da calcolare. Il modello iniziale utilizzava tre principali valori di laboratorio — bilirubina, creatinina e una misura del tempo di coagulazione del sangue — e successivi miglioramenti hanno anche tenuto conto del livello di sodio.

Tradizionalmente, il modello MELD assegna un punteggio tra 6 e 40 ai candidati al trapianto di fegato. MELD 3.0 aggiunge 1,33 punti ai punteggi delle donne per tenere conto delle differenze nei livelli di creatinina tra i sessi. Il nuovo modello misura anche l’albumina, un biomarcatore aggiuntivo, e mette a posto le interazioni tra le diverse variabili.

Sommer Gentry, professoressa presso la NYU Grossman School of Medicine e coautrice del documento su MELD 3.0, ha affermato che l’uso di algoritmi sofisticati con più biomarcatori non solo aiuta a prevedere meglio i rischi per le donne, ma l’utilizzo di un modello più accurato giova anche all’intera popolazione. I ricercatori stimano che questo MELD 3.0 finemente tarato ridurrà di almeno 20 decessi in lista d’attesa all’anno. L’anno scorso, circa 800 candidati al trapianto di fegato sono morti in attesa di un fegato.

Ma la creatinina è solo uno dei due principali problemi che creano disparità nell’accesso al fegato per le donne. Il secondo, secondo Gentry, è la dimensione corporea, una questione non affrontata da MELD 3.0. Un fegato trapiantato deve calzare fisicamente nel corpo del ricevente, e le donne sono tipicamente più piccole degli uomini, quindi non si può offrire a una piccola donna un fegato molto grande. Ma il contrario non è necessariamente vero perché ricevere un fegato troppo piccolo per il potenziale ricevente di solito non danneggia il candidato.

«Più sei piccolo, meno è probabile che ti venga offerto qualcosa che funzioni davvero per te», ha detto Gentry, aggiungendo che le donne finiscono per attendere più a lungo per ricevere un fegato che si adatti davvero al loro corpo.

Parte della discussione sulla disparità di sesso nell’accesso al fegato si basa su quale tra i due problemi — interventi sulla creatinina o sulla taglia — affrontare per primo, e se sia possibile creare equità affrontando solo uno dei due, ha detto Gentry. MELD 3.0 è stato un tentativo di rimuovere la prima barriera.

«Penso che stiano uscendo altri lavori che suggeriscono che forse anche l’altro aspetto dell’abbinamento per dimensioni è ancora una preoccupazione e potrebbe non essere completamente affrontato dal sistema di trapianto di fegato risultante», ha detto Gentry.

Perché il nuovo modello continua a non bastare?

Gentry ritiene che MELD 3.0 abbia aumentato i tassi di trapianto di fegato per le candidati di sesso femminile dall’adozione nel 2023. Ma ricerche iniziali, tuttavia, suggeriscono che il nuovo modello non sia ancora in grado di risolvere il problema.

Studi sull’impatto di MELD 3.0 sui tassi di trapianto di fegato per le donne indicano che il modello ha aumentato il numero di trapianti di fegato per le candidati femminili — ma i guadagni sono stati di breve durata.

Un’analisi pubblicata a luglio su quasi 10 milioni di record giornalieri di oltre 60.000 candidati nel registro statunitense dei trapianti di fegato ha rilevato che i tassi di trapianti di fegato completati per le donne aumentavano nel periodo immediatamente successivo all’implementazione di MELD 3.0, ma l’aumento è stato temporaneo. Le probabilità stimate delle donne di ricevere un trapianto sono tornate ai livelli pre-MELD 3.0 entro la fine del periodo di studio, 15 mesi dopo l’implementazione del nuovo modello. Le donne in lista d’attesa e quelle che avevano ricevuto un trapianto hanno avuto punteggi più alti nei tre mesi immediatamente successivi all’entrata in vigore di MELD 3.0, ma i punteggi sono poi tornati a livelli paragonabili a quelli degli uomini.

Gli autori ritengono che l’impennata iniziale dei tassi di trapianto di fegato per le donne sia stata una sorta di recupero una tantum. MELD 3.0 ha spinto un gruppo di donne rimaste bloccate in lista — più malate di quanto suggerissero i loro vecchi punteggi — oltre la soglia di priorità tutto in una volta, portandole a ricevere trapianti di fegato.

Notabilmente, l’unico effetto che è rimasto è che sotto MELD 3.0 le donne hanno ricevuto più “offerte di organi” rispetto a prima. Ogni volta che un fegato di donatore deceduto diventa disponibile, il sistema genera una lista classificata dei pazienti idonei a ricevere quell’organo. Sotto MELD 3.0, il numero di volte in cui un fegato disponibile è stato offerto a una candidata femminile è aumentato, probabilmente perché i punteggi MELD 3.0, più accurati, riflettevano meglio quanto fossero malate. Ma non necessariamente riceveranno effettivamente quei fegati, presumibilmente a causa di problemi di taglia dell’organo.

Questi risultati suggeriscono che rivedere i soli criteri MELD potrebbe non bastare per eliminare la disparità di sesso, soprattutto se lo svantaggio legato alla taglia del corpo è parte del problema.

Gli autori affermano che il sesso del paziente è solo una cattiva proxy per la questione reale — non disponiamo di sistemi di allocazione in grado di garantire che i candidati con dimensioni corporee più piccole abbiano lo stesso accesso robusto ai fegati.

Verso l’equità nella donazione di fegato per tutti

Se riuscissimo a capire come affrontare meglio le questioni di taglia corporea nella donazione di organi, i benefici potrebbero essere enormi. Secondo Gentry, la disparità di taglia influisce in generale sul sistema di allocazione degli organi. Problemi simili sorgono anche nei trapianti di cuore e di polmoni, dove la dimensione dell’organo rispetto alla taglia del corpo deve essere considerata durante l’assegnazione degli organi.

Lei sostiene che un sistema di allocazione degli organi basato sulla taglia beneficerebbe quindi i pazienti in lista d’attesa in generale. Se un organo disponibile è adatto o meno al potenziale ricevente dovrebbe pesare molto negli algoritmi di allocazione, piuttosto che affidarsi solo a una lista di candidati in attesa classificati.

«Questo dovrebbe essere una considerazione più ampia nell’ordinare i pazienti a cui sarà offerto un determinato organo — chiedersi se questo organo sia particolarmente adatto a un tipo di paziente piuttosto che a un altro», ha detto Gentry.

In un sistema del genere, ha detto, i fegati più piccoli potrebbero essere offerti prima ai candidati più piccoli presenti in una lista classificata tra coloro che sono anche i più malati. L’assunzione è che un candidato più piccolo dovrà attendere più a lungo un fegato vitale che si adatti a lui, anche se ha un punteggio MELD molto alto.

Per introdurre una politica del genere, l’Organ Procurement and Transplantation Network – una organizzazione senza scopo di lucro che supervisiona la distribuzione degli organi donatori – dovrebbe approvarla. E prima che un sistema del genere possa essere presentato all’organismo regolatorio, è necessaria ulteriore ricerca.

Spesso è il caso in medicina che la nostra definizione di cosa conta come corpo sano sia misurata rispetto all’uomo bianco medio. Questo riduce troppo spesso l’accesso e la qualità delle cure sia per le donne sia per le persone di altre razze. Per esempio, gli standard per i livelli di creatinina nel sangue hanno ridotto l’accesso ai trapianti di rene per i candidati neri per anni finché non sono stati fatti sforzi recenti per iniziare a correggerlo.

In tal senso, sia i successi sia le lacune di MELD 3.0 dimostrano come ripensare politiche e standard esistenti possa contribuire a ridurre le iniquità nell’accesso agli organi e nell’assistenza sanitaria. Le discussioni e le critiche susseguitesi al suo lancio hanno messo in evidenza una chiara lacuna nelle strategie di allocazione degli organi, una lacuna che svantaggia un vasto gruppo di pazienti. Chiudere tale gap, non solo nel trapianto di fegato ma in generale, potrebbe avvicinarci di un passo all’equità, pur rendendo l’uso degli organi disponibili per salvare vite più efficiente.

«Non esiste al momento alcun meccanismo, se è disponibile un fegato piccolo, per offrirlo in via preferenziale alle piccole donne che potrebbero non essere in grado di accettare molti altri organi disponibili», ha detto Gentry. Mentre sistemare il modello per classificare con maggiore precisione le donne nella lista d’attesa per il fegato è un inizio, includere considerazioni sulla taglia del corpo nel sistema di allocazione degli organi potrebbe essere il vero collo di bottiglia da affrontare.