In una stanza di laboratorio, un bambino piccolo, sordo dalla nascita, è seduto mentre suona un tono. Non c’è alcuna reazione. Il suo volto non cambia.
Sei settimane dopo, a seguito di una singola iniezione di una terapia genica sperimentale, lo stesso bambino è tornato nella stessa stanza. Il tono suona. La testa del bambino si volge verso il suono. E da qualche parte fuori campo, il nonno del bambino pronuncia il suo nome. Il ragazzo si gira e guarda. Può sentire.
«Quando i genitori si accorsero che il loro bambino aveva una risposta al suono, piansero», dice il dottor Yilai Shu dell’Ospedale Eye & ENT dell’Università Fudan, che co-guidò lo studio, in un video che mostrava i risultati. «L’intera famiglia pianse.» Il video passa a un altro bambino, tredici settimane dopo il trattamento, che balla al ritmo della musica.
Questa è ciò che la terapia genica può fare nel 2026. La clip proviene dal trial clinico internazionale di una terapia genica OTOF condotta da Mass Eye and Ear e dall’Università Fudan della Cina, che ha fornito la base scientifica dietro a un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) la settimana scorsa.
Il 23 aprile, la FDA ha concesso l’approvazione accelerata a Otarmeni, una terapia genica della casa farmaceutica Regeneron per una perdita uditiva da grave a profonda causata da mutazioni in un gene chiamato OTOF. In uno studio chiave, l’80 percento dei pazienti trattati ha ottenuto un udito misurabile, e il 42 percento ha raggiunto il livello necessario per cogliere i sussurri. Due anni e mezzo dopo il trattamento, il 90 percento dei pazienti nello studio multicentrico di base continuava a sentire.
È un farmaco che certamente sembra un miracolo per coloro che partecipano agli studi, portando i pazienti dal silenzio al suono. Ma ciò che può sembrare quasi miracoloso è quanto sia avanzato l’intero campo delle terapie geniche come Otarmeni, che consegnano una copia funzionante di un gene difettoso direttamente nelle cellule del paziente.
Nel 1999, il campo nascente della terapia genica crollò quasi completamente quando un adolescente di nome Jesse Gelsinger morì quattro giorni dopo essere stato iniettato con una terapia genica sperimentale all’Università della Pennsylvania, la prima morte pubblicamente identificata in un trial clinico di terapia genica. Negli anni seguenti i finanziamenti si prosciugano, carriere si interrompono e “terapia genica” divenne una storia di ammonimento.
Ci sono voluti anni e cambiamenti significativi nel modo in cui vengono somministrate le terapie geniche perché il campo si riprendesse. E ora, 27 anni dopo la morte tragica di Gelsinger, disponiamo di una terapia genica che può effettivamente invertire alcuni tipi di perdita uditiva congenita. Il prossimo decennio non riguarderà più se la terapia genica possa fornire risultati clinici. Si tratterà di capire se possa fornire risultati a un numero sufficiente di pazienti, a prezzi che le persone possano effettivamente permettersi, per malattie che colpiscono più di qualche centinaio di bambini all’anno.
Ottenere quelle risposte giuste, e ciò che nel 2026 sembra un miracolo per alcuni potrebbe diventare medicina ordinaria.
Dopo la morte di Gelsinger, la FDA sospese i trial di terapia genica negli Stati Uniti, il NIH inasprì i controlli, e il principale ricercatore dello studio della Penn — James Wilson — fu escluso dai trial clinici per cinque anni e privato dei suoi incarichi amministrativi. Nei pochi anni di magra che seguirono, accaddero due cose.
La prima fu un cambiamento nel modo di consegnare la terapia. Le terapie geniche usano virus ingegnerizzati per portare geni riparatori nelle cellule del paziente. La terapia usata su Gelsinger era veicolata da un adenovirus, che è altamente immunogenico, nel senso che il sistema immunitario umano li riconosce e reagisce in modo violento. Fu quella reazione immunitaria che uccise Gelsinger.
In seguito, il campo si orientò sempre più verso i virus adeno-associati (AAV), che sono più piccoli, più tollerabili e capaci di infilare un carico utile nelle cellule giuste senza scatenare una reazione immunitaria di livello quattro o cinque allarmi. I vettori AAV sono ora la spina dorsale della terapia genica in vivo, anche in Otarmeni.
La seconda cosa che è accaduta è CRISPR. Adattato nel 2012 da Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier in uno strumento di editing genetico di precisione, CRISPR poteva fare qualcosa che AAV non poteva: trovare un punto specifico nel DNA del paziente e riscrivere le lettere lì, correggendo il gene difettoso al suo posto. CRISPR ha anche riportato nel campo della terapia genica un momento culturale che non aveva avuto dai tempi precedenti a Gelsinger. Soldi e talento sono tornati nel campo — anche nei programmi AAV che hanno prodotto Otarmeni.
Il segno più chiaro che qualcosa è cambiato nel campo è l’allungarsi della lista di approvazioni delle terapie. Nel dicembre 2017, la FDA ha autorizzato Luxturna per la cecità ereditaria causata da mutazioni in RPE65 — la prima terapia genica negli Stati Uniti per una malattia ereditaria. Due anni dopo, Zolgensma è stata approvata per l’atrofia muscolare spinale, una malattia che causa grave decadimento nei bambini prima dei due anni nella forma severa. Nel 2022, Hemgenix ha reso l’emofilia B la prima malattia emorragica con una correzione in una sola dose. Nel 2023, Casgevy e Lyfgenia hanno fatto lo stesso per la drepanocitosi, con Casgevy diventando la prima terapia CRISPR approvata dalla FDA.
Le approvazioni per la drepanocitosi sono quelle che hanno maggiore peso perché rappresentano le prime per una popolazione di pazienti ampia; 100.000 americani ne soffrono — per lo più Black e storicamente trascurati. Le terapie geniche sono anche prova di concetto che il meccanismo CRISPR di base può essere mirato a molteplici bersagli. Verve Therapeutics sta usando l’editing di base per disattivare permanentemente PCSK9, un gene che controlla quanta colesterolemia LDL resta nel flusso sanguigno, con la promessa di un trattamento una tantum invece di statine quotidiane per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare. I dati iniziali degli studi hanno mostrato una riduzione media del 53% del colesterolo LDL. I trials sono aperti per ulteriori geni della cecità ereditaria, per la malattia di Pompe e per una lunga lista di condizioni monogeniche.
La scienza sta funzionando, ma pagarla è un altro problema.
Questi sono i prezzi di listino per le approvazioni recenti: Luxturna a 850.000 dollari per paziente, Zolgensma a 2,13 milioni, Casgevy a 2,2 milioni, Lyfgenia a 3,1 milioni, Hemgenix a 3,5 milioni. Due terzi dei pazienti americani con drepanocitosi sono su Medicaid, e solo 16.000 sono idonei per Casgevy secondo l’etichetta attuale. Regeneron si è impegnata a fornire Otarmeni gratuitamente negli Stati Uniti, ma questo vale solo perché il bacino di pazienti OTOF è piccolo — si stima circa 50 neonati all’anno. Quel conteggio non funzionerà per disturbi più comuni.
Sebbene il costo possa non essere un problema per le famiglie che potrebbero qualificarsi per Otarmeni, non è l’unica preoccupazione. Gli impianti cocleari, trattamento standard per i pazienti OTOF da decenni, sono stati contestati all’interno della cultura dei sordi fin dagli anni ’80, con molti sostenere che la sordità debba essere vista come identità piuttosto che come deficit. La terapia genica applicata ai neonati rende la questione ancora più intricata, poiché i bambini trattati con la terapia genica non possono dare il consenso al cambiamento. E non tutti farebbero questa scelta.
Oltre alle questioni economiche e culturali, ci manca una terapia genica per l’Alzheimer, la schizofrenia o qualsiasi condizione policogenica — cioè causata da più geni — che provochi enormi sofferenze. La coclea è un buon bersaglio per la terapia genica perché è piccola e accessibile, e OTOF è un disturbo a singolo gene. Il cervello e l’Alzheimer non rientrano in nessuna di queste categorie. La piattaforma che funziona nell’orecchio interno di un bambino nel 2026 non è destinata a offrire terapie universali entro il 2030, o ben oltre.
Tuttavia, ciò che le terapie geniche faranno sarà continuare a riempire l’elenco. La prossima volta che un genitore riceverà una diagnosi di malattia rara per il proprio figlio, la domanda sarà sempre meno se qualcuno sta lavorando a una terapia genica, e sempre più quanto presto sarà pronta.
